染色体に「11：14番転座」がある多発性骨髄腫に対しては、単剤でもよく効くとされています。それ以外に対しても、併用では効果が期待できます。未治療多発性骨髄腫の治療は、自家造血幹細胞移植の適応があるかないかによって、大きく2つに分けられます。「65歳未満・重篤な合併症なし・心肺機能正常」が適応の条件です。65歳は一応の目安で、全身状態が良好であれば、それ以上でも移植が行われることはあります。どの薬をどのような順番で使用すればよいのかについては、明確にはなっていません。初回治療によって長期間の安定が得られた場合には、初回治療で用いた併用療法を繰り返してもよいことになっています。図2 多発性骨髄腫治療アルゴリズム 自家造血幹細胞移植適応あり染色体に関しては、「17番欠失」「4：14番転座」「14：16番転座」があると予後が悪いことがわかっています。多発性骨髄腫は高齢者に多い病気なので、高齢者が増えている日本では増加しています。かつては人口10万人当たり3人ほどでしたが、現在は10万人あたり5人以上になっています。また、がん化した形質細胞は、骨を溶かす破骨細胞の働きを活性化させます。さらに骨を作る骨芽細胞を抑える物質を作っていることもわかっています。そのため骨が弱くなり、骨折が起きやすくなります。また、骨が溶けるので、血液中のカルシウム値が上がります。初回治療の最終投与日から9～12か月以上経過してからの再発や再燃した場合は、初回導入療法で使用したプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）や免疫調整薬（レナリドミド）を含む2～3剤を併用する救援療法を行うか、初回治療で使用していない薬に変更します。ベネトクラクスとセレネキソールは、これまでの新規薬剤とまったく異なる作用機序を持っている薬です。また、どちらも経口剤です。多発性骨髄腫を発見するのに有効な検査は、血液検査と画像検査です。血液検査で、高カルシウム血症、腎機能の低下、貧血、総たんぱくの上昇、アルブミン値の低下などがあれば、多発性骨髄腫の可能性があります。画像検査では骨折の有無を調べます。大きな骨折はＸ線撮影でわかりますが、CT、MRI、PETなどを行えば、ごく小さな骨病変でも見つけることができます。多発性骨髄腫は抗体を作る形質細胞ががん化する病気で、高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変などの症状が起きる病気です。かつては症状が現れてから治療を開始していましたが、現在はそれより早い段階で治療が始められるようになっています。自家造血幹細胞移植の適応があれば、移植が推奨されています。移植の適応がない場合には化学療法が行われます。多発性骨髄腫の治療薬は、9種類の新規薬剤が中心となっています。移植をするための前治療としての導入療法や、移植の適応がない場合の化学療法にも使われています。新規薬剤の登場により、多発性骨髄腫は長期間にわたって病気をコントロールすることが可能になっています。これらのほか、現在使用されているダラツムマブの投与方法に関する治験も進行中です。従来は点滴で4時間かけて投与されていますが、皮下注射で投与した場合の有効性と安全性を調べる試験が行われています。皮下注射だと投与に要する時間は5分間になります。現在では、(1)骨髄の形質細胞比率が60％以上、(2)血清FLC比率が100以上、(3)MRIにて2か所以上の5mm以上の限局性骨病変、のいずれかがある場合には、治療を開始することが推奨されています。形質細胞ががん化してできた骨髄腫細胞は、骨髄内で異常に増殖するため、正常な造血機能が抑えられてしまいます。そのため、赤血球が不足すると貧血が起き、白血球が不足すると感染症、血小板の不足は出血するなどのさまざまな症状が起きます。がん抑制たんぱくを核内にとどめる作用を持つ薬です。がん細胞はがん抑制たんぱくを核内から出してしまうので、それをとどめることで増殖を抑制します。再発・難治性の治療では、薬の投与時間や通院回数なども考慮します。たとえば、プロテアソーム阻害薬のカルフィルゾミブは、優れた効果を発揮する薬ですが、注射薬なので4週のうち3週は週2回通院する必要があります。これに対し、「レブラミド＋デキサメタゾン療法（Ld療法）」なら、レブラミドは経口剤なので、月に1回の通院ですみます。ボルテゾミブは注射薬で週に1回の通院が必要です。これに対し、同じプロテアソーム阻害薬のイキサゾミブは経口剤で、月に3回内服すればよく、月に1回の通院ですみます。どのような治療を選択するかは、このようなことも考慮して総合的に判断するとよいでしょう。特に患者さんが高齢の場合や、病院が遠い場合などは、通院が大きな負担になることがあります。多発性骨髄腫の治療薬は、近年次々と新薬が登場していますが、進行中の治験がいくつもあり、この状況はまだ続きます。現在、次のような薬の治験が進行中です。高齢者に対して、「ボルテゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン療法（BLｄ療法）」をそれぞれ減量した「BLｄライト療法」が行われることもあります。臨床試験データがまだ十分ではありませんが、非常に成績がよく、副作用が少ないことが明らかになりつつあります。形質細胞ががん化すると、細菌やウイルスなどから体を守るために形質細胞が作り出す正常な抗体が減少します。そのため、免疫の働きが低下してしまい、感染症を起こしやすくなります。また、がん化した形質細胞は、正常な抗体を作れなくなっただけでなく、Mたんぱくという異常なたんぱく質を作り出してしまいます。このMたんぱくが血液中に増加すると腎臓が障害されるので、腎臓機能の低下が起きるようになります。自家造血幹細胞移植は、自分の末梢血から造血幹細胞を採取し、大量化学療法で骨髄中の細胞を死滅させた後、採取しておいた造血幹細胞を戻す治療です。移植した細胞は10日ほどで生着し、細胞の増殖が始まります。自分の細胞を戻す治療なので、他の人の幹細胞を移植する同種移植とは異なり、副作用が少なく、免疫抑制剤も必要ありません。初回治療終了後9～12か月未満に再発や再燃、進行や増悪した場合には、初回治療のキードラッグの効果が期待できないため、初回治療で使用していないキードラッグを含む救援療法が推奨されます。9種類の新規薬剤のうち、未治療の多発性骨髄腫の治療に使用できるのは、ボルテゾミブとレナリドミドの2種類だけです。他の7種類は、再発・難治性多発性骨髄腫の治療薬として認可されています。再発した場合や、他の薬で治療して効果がなかった多発性骨髄腫の治療に使用することができます。導入療法として、新規薬剤を含む3剤併用療法が行われます。基本的に65歳未満なので、3剤併用にも十分に耐えられるからです。よく行われているのが、「ボルテゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン療法（BLｄ療法）」で、これを3～4コース行った後に末梢血中の幹細胞を採取します。多発性骨髄腫は、年齢、病型、病期、合併症などにより病状の経過が異なります。その他にも予後因子があり、治療に対する効果判定や予後予測が行われます。自家造血幹細胞移植が適応にならない患者さんには、化学療法が行われます。高齢者が中心となることもあり、ボルテゾミブとレナリドミドの両方を含む併用療法は困難な場合も多いので、「レブラミド＋デキサメタゾン療法（Ld療法）」あるいは「メルファラン＋プレドニゾロン＋ボルテゾミブ療法（MPB療法）」が推奨されています。赤血球、血小板、白血球など血液を構成する細胞のうちの白血球の1つであるB細胞から分化して作られる形質細胞ががん化することで起こるのが、多発性骨髄腫という病気です。患者さん自身の末梢血からT細胞を採取し、がん細胞を攻撃するように遺伝子の組換えを行った後、培養して患者さんに戻す治療です。遺伝子治療と免疫治療を合わせたような治療といえます。アメリカでは非ホジキンリンパ腫とB細胞性急性リンパ芽球性白血病の治療薬として認可されています。多発性骨髄腫によって引き起こされるこれらの症状を、高カルシウム血症（hyper Calcemia）、腎障害（Renal failure）、貧血（Anemia）、骨病変（Bone lesion）から4文字をとって「CRAB」といいます。図3 多発性骨髄腫治療アルゴリズム 自家造血幹細胞移植適応なし以前は、血液検査や骨髄検査で異常が見つかっていても、症状（CRAB）が現れていなければ治療する必要はないとされていました。症状がない段階を「くすぶり型骨髄腫」といいますが、この段階で治療を始めても、かつては生存期間を延ばすことができないため、骨折や腎不全が起きてから治療を始めていました。最近は新薬が登場したこともあり、もう少し早い段階で治療を開始することが推奨されています。こうした検査を行ない多発性骨髄腫の疑いがあれば、骨髄検査で確定診断を行います。骨盤の骨に針を刺し、骨髄液を抜き取って調べ、形質細胞の比率が10％以上に増えていると多発性骨髄腫と診断されます。また、確定診断のためには、血清中の免疫グロブリンを調べる血清免疫固定法検査や、血清FLC（フリーライトチェーン）検査も必要になります。 本項では、多発性骨髄腫の最新の治療（主に化学療法）について解説します。 多発性骨髄腫② 「再発治療から最新情報まで」 【講演者】 今井 陽一(東京大学医科学研究所附属病院 血液腫瘍内科准教授) 多発性骨髄腫の治療法の進歩は目覚ましく、様々な種類の免疫調節薬・プロテアソーム阻害薬が開発されました。 とはいえ、多発性骨髄腫治療薬は開発競争が激しく、将来、治療の選択肢となるであろう新薬候補がひしめいている。中でも、特に際立つ2、3の新しい治療法が、2020年以降の治療に変革をもたらし、現状を打破することになるかもしれない。 多発性骨髄腫の治療は、毎年のように大きく改善されています。 次々に明らかになる新発見は多発性骨髄腫の治療成績をどんどん改善していますが、同時に少し 複雑 にもなっています。. とはいえ、多発性骨髄腫治療薬は開発競争が激しく、将来、治療の選択肢となるであろう新薬候補がひしめいている。中でも、特に際立つ2、3の新しい治療法が、2020年以降の治療に変革をもたらし、現状を打破することになるかもしれない。
本項では、多発性骨髄腫の最新の治療（主に化学療法）について解説します。 抗CD38抗体「ダラザレックス」は、再発・難治性の多発性骨髄腫に対する単剤療法として2015年に承認されて以来、進歩の著しいこの領域でいくつもの適応拡大を成功させている。ダラザレックス主体の併用レジメンも、今ではすっかり再発・・難治性多発性骨髄腫の治療として定着した。ほかの造血器腫瘍に対する抗CD19 CAR-T細胞療法の成功を受け、多くの企業がBCMAを標的とした細胞療法の開発に取り組んでいる。ide-celは今年3月、臨床第2相（P2）試験「KarMMa試験」の結果に基づいてFDAに承認申請を行った。試験の結果は目覚ましく、OORは73.4%だった。4次以降の治療では、BCMAを標的としたADCである「belantamab mafodotin」（グラクソ・スミスクライン）と激しい競争を繰り広げることになるだろう。ADCは細胞製品に比べて製造も投与もしやすいので、ide-celよりも大きなシェアを獲得すると予想される。ダラザレックスは、米国で移植適応の有無を問わず、未治療患者を対象とした主要な併用レジメンに含まれる形でも承認を受けており、ファーストラインでの使用が承認された初めての抗体医薬である。この記事は、Decision Resources Groupのアナリストが執筆した英文記事を、AnswersNewsが日本語に翻訳したものです。一部の企業では、標的特異性をさらに高めるため、次世代の二重特性CAR-T細胞療法の開発に取り組んでいる。例えば、BCMAとTACI（膜貫通型活性化因子、カルシウム調節因子、シクロフィリンリガンドの相互作用因子）を標的としたオートラスの「AUTO2」や、グレイセル・バイオテクノロジーズのCAR-T細胞がある。相次いで発表された有望な臨床試験結果…新型コロナワクチンへの期待高まる【2020年版】製薬会社年収ランキング 1000万円超えは11社 中外も大台に…トップは今年もソレイジアCAR-NK細胞療法のような斬新な方法を用いた汎用型細胞療法も、実現の可能性が模索されている（アスクレピオス・テクノロジーの「BCMA CAR-NK 92」や、セルラリティの「PNK-007」など）。アスクレピオスの他家細胞由来CAR-NK細胞は、ヒトナチュラルキラー細胞株NK-92の誘導体である。自家細胞由来のCAR-T細胞療法とは異なり、利用しやすい。多発性骨髄腫に対する新規薬剤の処方と導入は、臨床での有効性と安全性、治療コスト、患者アクセスといった、いくつもの要因に左右されることになる。コストの問題は患者アクセスを低下させかねず、米国では民間保険やメディケアの対象になるかどうかによって薬剤の使用状況は変わってくる。ADCは、腫瘍細胞を標的として細胞傷害性ペイロードを送達することにより、正常細胞への影響を最小化しながら抗腫瘍効果を発揮する。多発性骨髄腫のように、頻繁な再発や再燃を特徴とする疾患でも状況は同じだ。とはいえ、多発性骨髄腫治療薬は開発競争が激しく、将来、治療の選択肢となるであろう新薬候補がひしめいている。中でも、特に際立つ2、3の新しい治療法が、2020年以降の治療に変革をもたらし、現状を打破することになるかもしれない。米国に本社を置くコンサルティング企業Decision Resources Groupのアナリストが、海外の新薬開発や医薬品市場の動向を解説する「DRG海外レポート」。今回は、BCMAを標的とした抗体医薬や細胞療法の開発が活発な多発性骨髄腫治療を取り上げます。［定点観測］主要製薬企業 国内新薬開発パイプライン（2020年5月版）Decision Resources Groupは、向こう10年で、ダラザレックス主体のレジメンが、収益性の高いファーストラインで重要な標準治療になると予測している。今後予想される、くすぶり型多発性骨髄腫での承認、より簡便な皮下投与製剤の投入、維持療法としての使用も、ダラザレックスのシェア獲得と収益拡大の後押しとなるだろう。注目されるのは、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とした治療法だ。BCMAはがん化した形質細胞に多く発現する一方、正常細胞での発現は少なく、多発性骨髄腫の治療標的として精力的に研究開発が進められている。目指すのは、BCMAの機能を遮断する、斬新かつ革新的なアプローチで、基本的には細胞療法や抗体医薬が用いられる。従来のモノクローナル抗体よりも強力な抗体依存性細胞傷害性を誘発し得る非フコシル化モノクローナル抗体が開発戦略の1つとなっている（シアトルジェネティクスの「SEA-BCMA」など）。今後10年で、ダラザレックス主体のレジメンがどの治療段階でも優勢となり、初期の治療では重要な標準治療になるだろう。BCMAを標的とするアプローチ（CAR-T細胞療法やADC）は、上に挙げたような潜在的な障壁が存在する上、患者の少ない後期の治療にかなり制限されるため、2028年までに達成できる売り上げは市場全体の5％程度にとどまると予想される。新薬相次ぐ片頭痛、米国の市場は向こう10年で年平均10%以上拡大｜DRG海外レポートダラザレックスは、P3試験「CANDOR試験」の肯定的なデータを背景に、さらなる適応拡大が確実視されている。ジェンマブとヤンセンは今年2月、DKdレジメン（ダラザレックス、カイプロリス、デキサメタゾンの3剤併用療法）の一角としてFDAに承認申請を行った。抗原結合部位の片方がBCMAを、もう片方が細胞傷害性T細胞（CTL）上のCD3を標的とする。主なものとしては、アムジェンの「BiTE AMG-420」や、ブリストル・マイヤーズスクイブの「CC-93269」がある。この治療法の開発では、ブリストルとブルーバード・バイオの「idecabtagene vicleucel（ide-cel、bb2121）」が先行し、僅差でヤンセンとレジェンド・バイオテックの「JNJ-4528／LCAR-B38M」が続いている。T細胞受容体を同時に刺激することで、治療効果を高められる可能性がある。ハープーン・セラピューティクスとアッヴィは、三重特異性T細胞活性化構築物（TriTAC）の「HPN-217」を開発中だ。HPN-217は、抗CD3 ScFvと、BCMAとアルブミンのそれぞれを標的とする2つのシングルドメイン抗体を組み合わせた遺伝子組換え融合タンパク質である。多発性骨髄腫治療薬として開発の最先端を行っている抗BCMA ADCは、グラクソ・スミスクラインの「belantamab mafodotin（GSK2857916）」だ。同薬は、前治療歴の長い患者を対象とした極めて重要な「DREAMM-2試験」で、臨床的に有意義な全奏効率（ORR）の改善を示し（31%）、今年1月に米FDA（食品医薬品局）から優先審査をとりつけた。今後、BCMAを標的とするCAR-T細胞療法との熾烈な競争が予想される。イノベーションの加速によって、がん患者の治療選択肢は広がっている。反面、治療をどう組み立てるのが最善なのか、といった治療選択と意思決定は、医師にとって厄介なものとなった。それでも、期待通りに割り増し価格が設定されれば、この薬剤クラスの売り上げはかなりの数字になるはずだ。新規の治療法は、すでに3つ以上の治療を受けて治療選択肢が限られる患者（特にダラザレックスで効果不十分な患者）の重大なアンメットニーズに対応することになるだろう。新型コロナウイルス 治療薬・ワクチンの開発動向まとめ【COVID-19】（7月17日UPDATE）AnswersNews - 製薬業界で話題のニュースがよくわかる
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